Khi tỷ lệ béo phì toàn cầu tiếp tục gia tăng, các nhà nghiên cứu đang tìm cách vượt xa các phương pháp tập thể dục và ăn kiêng truyền thống để khám phá các cơ chế sinh học điều chỉnh cân nặng. Trong khi lối sống lành mạnh vẫn là nền tảng của việc kiểm soát cân nặng, những tiến bộ trong sinh học phân tử cho thấy một số enzyme liên quan đến chuyển hóa tế bào có thể trở thành mục tiêu điều trị mới. Trong số các lĩnh vực mới nổi này, nicotinamide N-methyltransferase (NNMT) đang thu hút sự chú ý đáng kể vì vai trò tiềm năng của nó trong việc cân bằng năng lượng, lưu trữ chất béo và sức khỏe trao đổi chất.
Mặc dù nghiên cứu vẫn đang ở giai đoạn đầu nhưng các nhà khoa học tin rằng việc hiểu rõ NNMT ảnh hưởng như thế nào đến quá trình trao đổi chất có thể giúp phát triển các phương pháp điều trị thế hệ tiếp theo cho bệnh béo phì, hội chứng chuyển hóa và các bệnh liên quan.
Tại sao nghiên cứu về béo phì không còn giới hạn ở lượng calo
Béo phì là một bệnh chuyển hóa phức tạp chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố, bao gồm di truyền, hormone, môi trường, lối sống và đường truyền tín hiệu tế bào. Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), tỷ lệ béo phì toàn cầu đã tăng hơn gấp đôi trong ba thập kỷ qua, làm tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch, tiểu đường tuýp 2, bệnh gan nhiễm mỡ và một số bệnh ung thư.
Trong khi việc giảm lượng calo nạp vào và tăng cường hoạt động thể chất vẫn là những chiến lược quan trọng, các nhà nghiên cứu đã tìm thấy sự khác biệt đáng kể về hiệu quả trao đổi chất giữa các cá nhân. Điều này đã thúc đẩy các nhà khoa học nghiên cứu cách thức các enzyme cụ thể điều chỉnh khả năng lưu trữ và đốt cháy năng lượng của cơ thể. Một enzyme đã thu hút được sự chú ý đáng kể của giới khoa học là NNMT, được biểu hiện nhiều ở mô mỡ và gan.
Hiểu vai trò của NNMT
NNMT chuyển một nhóm methyl từ S-adenosylmethionine (SAM) thành nicotinamide, tạo ra 1-methylnicotinamide (MNA). Phản ứng sinh hóa có vẻ đơn giản này ảnh hưởng đến một số con đường trao đổi chất quan trọng.
Các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra rằng hoạt động NNMT tăng cao có thể ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa NAD⁺ của tế bào, tiêu hao năng lượng, tích tụ chất béo, chức năng ty thể, điều hòa biểu sinh và độ nhạy insulin.
Vì NAD⁺ đóng vai trò quan trọng trong việc sản xuất năng lượng của ty thể nên các nhà khoa học đang khám phá xem liệu việc giảm hoạt động NNMT quá cao có thể giúp cải thiện hiệu quả trao đổi chất hay không.
NAD⁺ (nicotinamide adenine dinucleotide) là một coenzym có trong tất cả các tế bào sống. Nó rất cần thiết để chuyển đổi chất dinh dưỡng thành năng lượng có thể sử dụng và hỗ trợ hàng trăm phản ứng enzym liên quan đến việc sửa chữa tế bào và chức năng của ty thể. Khả năng sẵn có của NAD⁺ giảm cũng có thể làm giảm hiệu quả trao đổi chất, có khả năng gây ra rối loạn chức năng trao đổi chất liên quan đến tuổi tác. Sự liên kết này đã thúc đẩy các nhà nghiên cứu điều tra các enzyme điều chỉnh quá trình chuyển hóa nicotinamide, bao gồm cả NNMT.
Nghiên cứu mới nổi về NNMT thực nghiệm
Để hiểu rõ hơn về đặc tính sinh học của NNMT, các nhà khoa học đã phát triển một số hợp chất thử nghiệm có thể ức chế chọn lọc enzyme trong điều kiện phòng thí nghiệm. Một hợp chất thường được sử dụng trong các nghiên cứu trao đổi chất tiền lâm sàng là 5-amino-1MQ. Nó là một chất ức chế NNMT phân tử nhỏ đang được nghiên cứu được thiết kế cho nghiên cứu trong phòng thí nghiệm hơn là ứng dụng lâm sàng.
Các nhà nghiên cứu sử dụng hợp chất này để nghiên cứu xem sự ức chế NNMT ảnh hưởng như thế nào đến: chuyển hóa mô mỡ, tính sẵn có của NAD⁺ của tế bào, hoạt động của ty thể, chuyển hóa lipid, tiêu hao năng lượng và phản ứng với insulin.
Nhiều nghiên cứu trên động vật đã liên kết việc ức chế NNMT thử nghiệm với việc giảm tích tụ chất béo và cải thiện các thông số trao đổi chất mà không làm thay đổi đáng kể lượng thức ăn ăn vào. Những phát hiện này cho thấy rằng việc nhắm mục tiêu chuyển hóa tế bào, thay vì chỉ đơn giản là ức chế sự thèm ăn, có thể bổ sung cho việc điều trị béo phì. Hiện nay, 5-amino-1MQ vẫn là một hợp chất thử nghiệm được sử dụng chủ yếu trong phòng thí nghiệm và nghiên cứu.
NNMT ảnh hưởng đến chuyển hóa lipid như thế nào?
Các nhà khoa học đã đề xuất một số cơ chế mà sự ức chế NNMT có thể ảnh hưởng đến thành phần cơ thể.
Tăng sản xuất năng lượng tế bào
Sự ức chế NNMT, bằng cách bảo quản nicotinamide để tổng hợp NAD⁺, có thể tăng cường sản xuất năng lượng của ty thể, cho phép tế bào sử dụng chất dinh dưỡng hiệu quả hơn.
Cải thiện việc sử dụng lipid
Các nghiên cứu thực nghiệm cho thấy hoạt động NNMT thấp hơn có thể khuyến khích cơ thể sử dụng chất béo dự trữ làm nguồn năng lượng, thay vì tích lũy thêm mô mỡ.
Tăng cường trao đổi chất linh hoạt
Quá trình trao đổi chất lành mạnh đòi hỏi khả năng chuyển đổi hiệu quả giữa carbohydrate và chất béo dựa trên nhu cầu năng lượng. Các nhà nghiên cứu tin rằng quy định NNMT có thể ảnh hưởng đến sự thích ứng trao đổi chất này.
Cải thiện bài tiết Insulin
Một số nghiên cứu tiền lâm sàng đã quan sát thấy quá trình chuyển hóa glucose được cải thiện sau khi ức chế NNMT, cho thấy NNMT có thể liên quan đến rối loạn chuyển hóa liên quan đến kháng insulin. Các cơ chế này vẫn đang được nghiên cứu và không nên coi là có hiệu quả lâm sàng đã được xác lập. Các ứng dụng tiềm năng ngoài việc quản lý cân nặng: Vì NNMT tham gia vào nhiều con đường sinh học nên các nhà nghiên cứu đang khám phá vai trò tiềm năng của nó đối với các tình trạng sức khỏe ngoài bệnh béo phì.
Các điểm nóng nghiên cứu hiện nay bao gồm: bệnh tiểu đường loại 2, hội chứng chuyển hóa,-bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD), lão hóa khỏe mạnh, rối loạn chức năng ty thể và các bệnh chuyển hóa tim mạch. Kết quả ban đầu rất đáng khích lệ, với hầu hết các bằng chứng hiện nay đều được lấy từ các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm và động vật.
Những thách thức trong nghiên cứu NNMT
Giống như nhiều mục tiêu điều trị mới nổi, NNMT mang đến cả cơ hội và những câu hỏi chưa được giải đáp.
Các nhà nghiên cứu tiếp tục khám phá sự-an toàn lâu dài của thuốc ức chế NNMT, liều điều trị thích hợp, tác dụng-đặc hiệu của mô, khả năng tương tác với các con đường trao đổi chất khác và sự khác biệt di truyền của từng cá nhân ảnh hưởng đến phản ứng điều trị. Các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên-quy mô lớn là cần thiết trước khi các liệu pháp nhắm mục tiêu NNMT-có thể được tích hợp vào các ứng dụng y tế thông thường. Nghiên cứu về béo phì đang chuyển từ các liệu pháp phổ quát sang các biện pháp can thiệp sinh học có mục tiêu. Các nhà khoa học không còn chỉ tập trung vào việc hạn chế lượng calo mà ngày càng tập trung vào việc tìm hiểu mạng lưới phân tử kiểm soát cân bằng nội môi năng lượng. NNMT là một ví dụ đầy hứa hẹn về hướng đi mới này. Bằng cách nghiên cứu các enzyme điều chỉnh quá trình trao đổi chất của tế bào, các nhà nghiên cứu hy vọng tìm ra các liệu pháp có thể bổ sung cho các biện pháp can thiệp vào lối sống và cải thiện sức khỏe trao đổi chất lâu dài. Các hợp chất nghiên cứu như 5-amino-1MQ cung cấp các công cụ có giá trị để hiểu các cơ chế này.
Khi sự hiểu biết của các nhà nghiên cứu về quá trình trao đổi chất của con người ngày càng sâu sắc hơn, việc khám phá các chiến lược quản lý cân nặng hiệu quả hơn cũng đang tiến triển. Các enzyme như NNMT đang mở ra những con đường mới để khám phá cách cơ thể điều chỉnh việc lưu trữ chất béo, tiêu hao năng lượng và sức khỏe tế bào.
Mặc dù vẫn còn nhiều điều chưa biết nhưng nghiên cứu hiện tại cho thấy rằng việc nhắm mục tiêu vào các con đường trao đổi chất-thay vì chỉ giảm lượng calo nạp vào-có thể là một thành phần quan trọng trong các phương pháp điều trị béo phì trong tương lai. Khi các nghiên cứu lâm sàng tiến triển, các nhà khoa học hy vọng những phát hiện này sẽ giúp phát triển các phương pháp điều trị an toàn hơn, cá nhân hóa hơn cho các bệnh chuyển hóa, đồng thời cải thiện sức khỏe-lâu dài.